Различные генетические варианты MSH2 по-разному влияют на течение синдрома Линча

Ученые предложили метод скрининга разнообразных генетических вариантов с неясным значением для выявления патогенных мутаций, которые могут вызвать болезнь.

Поскольку большинство мутаций в человеческой популяции встречаются крайне редко, бывает сложно определить, является ли какая-либо конкретная из них патогенной. Изучение каждого отдельного варианта в лаборатории отнимает много времени и ресурсов, поэтому такая стратегия зачастую бесполезна для принятия клинических решений.

Используя метод глубокого мутационного сканирования, ученые оценили вклад отдельных мутаций в гене MSH2, в развитие наследственного неполипозного колоректального рака или синдрома Линча. Вместо того, чтобы исследовать одну мутацию за раз, исследователи одновременно протестировали около 18 000 мутаций. Используя технологию CRISPR-Cas9, они удалили нормальную копию MSH2 в культуре клеток человека и заменили ее библиотекой всех описанных мутаций в этом гене. В результате получилась гетерогенная культура клеток. Эту культуру обрабатывали 6-тиогуанином, который уничтожает только клетки с функциональным вариантом MSH2. Проанализировав выжившие клетки, ученые выявили полный спектр патогенных мутаций, которые могут выводить из строя этот ген и как следствие — вызывать синдром Линча.

Подобные исследования играют важную роль в развитии персонализированной медицины. Носителям мутаций высокого риска должен быть предложен более тщательный скрининг, а также скорректирован возраст, в котором рекомендуется начинать профилактические мероприятия.